Hemoglobinopathie

Datum laatste herziening: 23-07-09

Diagnostiek

Screening

Thalassemie

Pathofysiologie

Laboratoriumonderzoek

Therapie

Doel

Transfusiebeleid

Hemoglobinevarianten

Laboratoriumonderzoek

Sikkelceltrait

Sikkelcelziekte (SCD)

Complicaties

Beleid en therapie

Diagnostiek en opvang pijnlijke crisis

Behandeling

Behandeling chronische complicaties

Preventie crises

Indicaties voor hydroxyureum behandeling

Transfusiebeleid sikkelcelziekte

Indicaties voor wisseltransfusies (dan wel chronische transfusies)

Acute transfusie-indicaties

Rekenformule voor wisselvolume

Zwangerschap en SCD

Infectiepreventie/vaccinatiebeleid

Allogene stamceltransplantatie bij hemoglobinopathieën

Verwante pagina's

Links in deze pagina

Zie ook www.hemoglobinpathie.nl (richtlijnen landelijke werkgroep hemoglobinopathie behandelaren).

Diagnostiek

Definitie: Hemoglobinopathieën zijn genetisch bepaalde aandoeningen, waarbij mutaties van de genen, welke coderen voor de α- en/of β-ketens van het hemoglobine, leiden tot een tekort van α- en/of β-ketens (thalassemie) of structurele afwijkingen van het hemoglobine (hemoglobine varianten).

Diagnostiek:

  1. Hb, Ht, Indices, reticulocyten, rood bloedbeeld
  2. Hemolyse-parameters: LDH, bili, haptoglobine
  3. Ferritine, ZPP
  4. HPLC
  5. Moleculaire diagnostiek
    1. PCR op verschillende α- en β-genmutaties
    2. Sequencing
  6. Ketensynthese

NB: Dragers van een hemoglobinopathie worden veelal gekenmerkt door een lichte verlaging van het Hb, echter een normaal Hb sluit dragerschap zeker niet uit. In geval van thalassemie is veelal sprake van een microcytair bloedbeeld, hetgeen differentiaal diagnostisch moet worden onderscheiden van ijzerdeficiëntie.

ErytropoieseThalassemiaIron deficiency
AnemiaMinor to severeMinor to severe
MCV (fl)< 70< 80
MorphologyMicrocytic, hypochromic with prominent targetingNormal to microcytic, hypochromic and rodcells
Reticulocyte index< 2< 2
Marrow E/G ratio> 2:11:1-1:3
Serum Iron/TIBCIncreased/normalVery low/increased
Percent saturation> 50< 10
Marrow Iron storesIncreasedAbsent
Serum ferritin (µg/l)> 100< 12
Bilirubin/LDHIncreasedNormal
Zink protoporphyrin< 0.4> 0.4

Screening

In diverse landen (Italië, Engeland) wordt screening routinematig toegepast, hetgeen heeft geleid tot een sterke reductie van het aantal patiënten met een homozygote hemoglobinopathie. Het risico op dragerschap van de verschillende mutaties kent grote etnische verschillen, anderzijds toonde een onderzoek in Engeland aan dat bij het alleen testen van 'risico-groepen', o.g.v. etniciteit 20% van de dragers niet wordt geïdentificeerd

Dragerschap diagnostiek is in ieder geval geïndiceerd bij:

Bij zogeheten 'risico-paren' kan prenatale diagnostiek worden aangeboden i.v.v. vlokkentest (10e - 12e wk) of amniocentese (16e wk).

Thalassemie

Afhankelijk van de genetische mutatie kan thalassemie zich presenteren als symptoomloze laboratoriumafwijkingen t/m ernstige transfusie-afhankelijke anemie. Het gemeenschappelijke kenmerk is het microcytaire, hypochrome rode bloedbeeld.

Pathofysiologie

  1. Ineffectieve erytropoiese a.g.v. excess α- of β-ketens
  2. Hemolyse
  3. Sterk gestimuleerde erytropoiese met als gevolg:
    1. gestoorde skeletontwikkeling
    2. verhoogde intestinale ijzerabsorptie (bijdragend aan 4)
  4. IJzerstapeling t.g.v. chronische transfusies met orgaanschade

NB: Ook dragers hebben verhoogde ijzerabsorptie en zijn 'at risk' voor ijzerstapeling!

Laboratoriumonderzoek

Therapie

Doel

  1. Verminderen anemie-gerelateerde complicatie (bv ernstig gestoorde skeletontwikkeling bij kinderen)
  2. Verhogen HbF ter vermindering van de transfusie belasting
  3. IJzerchelatie

Ad 1: Transfusies, foliumzuur 1 dd 5 mg.
Ad 2: Hydroxyureum 1 dd 500 mg gedurende 6 - 8 wk,

Ad 3: Zie bij hemochromatose.

Transfusiebeleid

N.B. Bij hypersplenisme, zich vaak uitend in een toename van de transfusiebehoefte, kan een splenectomie worden overwogen met bijbehorende preventie van infecties met gekapselde micro-organismen.

Hemoglobinevarianten

Vele hemoglobinevarianten zijn het gevolg van single aminozuursubstituties in één van de globineketens. Er zijn meer dan 400 hemoglobinevarianten gedefinieerd, waarvan 50% klinisch geen betekenis hebben en de andere 50% veranderingen geeft in O2-affiniteit, of fysische instabiliteit van hemoglobine. De meest voorkomende en meest bekende hemoglobinevariant is HbS, het gevolg van de substitutie van glutaminezuur door valine op positie 6 van de β-keten.

Laboratoriumonderzoek

Sikkelceltrait

HbAS is een veel voorkomende genetische afwijking, die bij 7 - 8% van de negroïde mensen in Amerika wordt gevonden, en veroorzaakt over het algemeen geen klinische symptomen noch anemie. De frequentie is gerelateerd aan het voorkomen van malaria. Er zijn zeldzame casussen beschreven met crises bij traitpatiënten in situaties van extreme stress, dehydratie en sterke verlaging van de zuurstofsaturatie. De enige frequent beschreven afwijking bij patiënten met trait is self-limiting episodes van pijnloze hematurie (ongeveer 3%). Het rode bloedbeeld is normaal, er is geen sprake van hemolyse en de erytrocyten hebben een normale levensduur. Hb elektroforese toont 40 - 45% HbS.

Sikkelcelziekte (SCD)

HbSS, HbSC, HbSE, HbSβ0, HbSOarab en HbSD zijn de meest voorkomende genetische combinaties.

Er ontstaan veelal ziekteverschijnselen vanaf de zesde levensmaand, wanneer het HbF gehalte daalt. De klassieke symptomatologie bestaat uit recidiverende, pijnlijke vaso-occlusieve crises met orgaanschade in diverse organen. De ernst van de sikkelcelziekte is afhankelijk van meerdere factoren: de HbS concentratie, de mate van deoxygenatie en de hoeveelheid HbF. Daarnaast spelen diverse factoren in de microcirculatie een belangrijke rol: geactiveerde leukocyten, trombocyten, geactiveerde, beschadigde endotheelcellen en diverse cytokines en adhesiemoleculen.

Het beleid bij SCD wordt bepaald door:

  1. Frequentie en ernst van acute crises
  2. Chronische sequelae t.g.v. vaso-occlusieve crises en ijzerstapeling

De volgende crises worden beschreven:

  1. klassieke vaso-occlusieve, pijnlijke crisis vaak met gegeneraliseerde microinfarcering, soms meer orgaan-gerelateerd
  2. miltsequestratie en leversequestratie
  3. aplastische crisis
  4. hemolytische crisis

Complicaties

Zie de tabellen voor een overzicht van acute en chronische complicaties.

Chronische complicaties sikkelcelziekte (N.B. Soms met acute exacerbaties)
    Etiologie/
pathofysiologie
KliniekBehan­delingPreventie
SkeletArthropathie        
  Avasculaire osteonecroserecidiverende infarcering
meer prevalent bij HbSS-alpha-thal
heup en humerus kop
meest aangedaan
secundaire degeneratieve arthritis
pijnstilling
reductie van belasting
chirurgie (terughoudend)
 
  Groei­stoornissenBM hyperplasie
osteopenie
ijzerstapeling
GH deficiëntie
  transfusie

chelatie
chelatie


chelatie
chelatie
LeverHepatitisviraal
autoimmuun
HBsAg/anti-HCV in follow up
associatie met artropathie, been
ulcera en rash
op indicatie
prednison/azathioprine
 
  Fibrose/Cirrhosevirale hepatitis/ijzerstapeling   chelatiechelatie
RenaalHyposthe­nuriereeds op kinderleeftijdenuresis nocturna
nycturie
falende compensatie bij dehydratie!
   
  Tubulaire dysfunctiegerelateerd aan hyposthenurieincomplete distale RTA
neiging tot hyperkaliaemie!
Overschatting GFR
   
  Nierfalenlaag Hb, 5 - 20% van de volwassen HbSS
meest: nefrotisch syndroom
proteinurie
hypertensie
ACE-remmers, bloeddrukcontrole
erytropoietine
NSAID's zijn gecontra-indiceerd!
 
EndocrienDM, hypogona­disme, hypothyreoidieijzerstapeling   chelatie, substitutiechelatie
PulmonaalPulmonale hypertensieprevalentie 5%
etiologie: vasculopathie, chronische hypoxie en hypoventilatie, anemie, trombo-embolisch
vrij hemoglobine
luide S2, X-thorax, ECG, ABG
echocardiografie
hartcatheterisatie: reversibiliteit?
prostacycline i.v.
nifedipine, diltiazem
coumarine
(wissel)transfusies
hydroxyureum
Oogheel­kundigNon-proli­feratiefvaso-occlusie conjunctivaal, retina, irismeestal geen consequenties voor visus    
  Proliferatiefneovascularisatie m.n. bij HbSCbloedingen/ablatio en visusverlieslasercoagulatie/follow-up oogarts  
Cardio­vasculairHart­falengerelateerd aan anemie
relatieve hypertensie
ijzerstapeling
autonome dysfunctie
Re falen bij pulmonale hypertensie

(relatie met CVA en nefropathie)

plotse hartdood niet zelden
diuretica, anti-hypertensiva
voorzichtig transfusie
hydroxyureum

chelatie
Been ulcera   Etiologie? Lokale hypoxie, trauma, infectie
laag Hb, laag HbF
hoge recidief kans
bij ongeveer 20% van de volwassenen
bijna nooit bij HbSC
pijn, hyperpigmentatie rondom ulcus
cave: osteomyelitis en secundaire infecties
pijnstilling
rust
wondtoilet
zinksulfaat p.o. 3 dd 200 mg
evt. antibiotica
transfusies (?)(HbS < 50% ?)
soms chirurgie
arginine butyraat i.v.
hydroxyureum stoppen (?)

Acute complicaties van sikkelcelziekte
Compli­catieEpide­miologie
patho­fysiologie
Risico­factorenKliniekDiagnos­tiekTherapiePreventie
Pijnlijke crise   > 70% van de patiënteninfectie
dehydratie
hypoxie
fysieke stress
pijn
vaak meerdere locaties
zeer wisselend in duur en intensiteit
Hb, WBC diff
Reti, LDH
ABG
kweken
radio­logisch onder­zoek op indicatie
pijnstilling
hydratie
O2
antibiotica
hydroxy­ureum
(decitabine)
(wissel)transfusies
CVAKinde­ren ischae­mischSilent ischemie 13%
CVA risico 1½ jaar
HbSS > HbSC

Vasculo­pathie
TIA
dactylitis (hand-foot S)
laag Hb
leuko­cytose
parese, insulten
veranderd bewustzijn
cognitieve verande­ringen
TCD
CT
MRI/MRA
O2
(wissel)transfusie
streef HbS < 30%
TCD > 200 crn/s
start (wissel)transfusies
HbS < 30%
hydroxy­ureum (?)
aggregatie­remmers (?)
  Hemorr­hagiemultiple aneurys­mata
AVM, Moyamoya
  symp­tomen van verhoogde intra­craniële drukAngiografie
CT
Interventie-radiologie
neuro­chirurgie
 
  Volwas­senenmeestal hemorr­hagisch CVAals bij niet HbSS
m.n. hyper­tensie
  CT
(TCD),
duplex carotiden
aggregatie­remmers
antihyper­tensiva
transfusie?
transfusie?
ACS   Incidentie: 12.8/pat. jaren
Morta­liteit: 4-9%

hypoxie, hypo­ventilatie, vet­embolieën, infectie (m.n. atypische verwekkers)
HbSS
chirurgie/anaes­thesie
laag HbF
koorts
hoest
thoracale pijn
dyspnoe
crepiteren bij ausc.
ABG
X-thorax
kweken
O2
(wissel)transfusie
antibiotica (NB erytro­mycine)
hydratie
voorkom hyper­ventilatie
Grote recidief kans
(wisssel)transfusie
hydroxy­ureum
SVS   Zeldzaam
diffuse vet­embolieën t.g.v. massale BM infarcering
hoge morta­liteit!
ACSMulti-orgaan falen
neurologische symptomen
DIC
  (wissel)transfusie  
Priapisme   Incidentie 10-40%
Med.lft: 12 jaar

vaso-occlusie
volle blaas
langdurige sexuele activiteit
cocaine, psycho­farm. alcohol, sildenafil, testosteron
pijnlijke erectie > 4 uur of 'stuttering' korte erecties
urologische emergency
vaak leidend tot erectiële dysfunctie
  pijnstilling
hydratie
zorgen voor lege blaas
binnen 4-6 uur na aanvang aspiratie corpus cave­rnosum
Sedatie
(wissel)transfusie
Cave S.v.Aspen
6-12 mnd wissel­transfusie
Shunt-operatie
hydroxy­ureum
Milt seques­tratieKinde­renMeestal tussen 3 mnd en 5e l.j.
Incidentie: 10 - 30%
Morta­liteit: 12 - 20%
Recidief­kans: 50%
NB komt ook bij volwas­senen voor!
bacteriële/virale infectie
laag HbF
acuut begin
bleekheid
shock
pijn en toename buikomvang
RR, pols
Hb
Correctie hypo­volaemie
transfusie
miltpalpatie, educatie
splenectomie
(wissel)transfusie
Lever seques­tratie   Zeldzaam
Grote recidief kans
  Acute hemato­megalie
Hb daling
Leverfuncties
Hb
CT/echo abdomen
(wissel)transfusie  
Acute buik syndroom       ileus
icterus
X-BOZniets p.o., maag­hevel. icc chirurgie
(wissel)transfusie, hydratie, O2
(wissel)transfusie
Aplas­tische crise   In 70-100% van de gevallen veroorzaakt door parvo B19 (erythema infectiosum, vijfde ziekte)   Anemie-gerelateerde symptomen, koorts, resp./GE verschijnselen
huidrash meestal afwezig
Hb, reticulocyten
Parvo B19 IgM
TransfusiesContact­bescherming
Parvo B19 veilig trf
Choleli­thiasis   Vanaf 2e l.j. progressieve prevalentie
Op 18 l.j. prevalentie 30%
Prevalentie minder bij Afrikanen, a-thalassemie
Sommige anti­bioticakoliek, cholecys­titis, pancreatitisleverfuncties
echo-abdomen
ERCP
Cholecy­stectomie  
Acute renale compli­catie hematurie   papilnecrose, li nier > re nier
dd. carcinoom, uwi, nierstenen
Ook bij sikkelcel­traithematurie micro/macrourine­sediment, PA
kweek
hydratie, bedrust
Bij levens­bedreigende bloedingen: anti-fibrino­lytica?
angio/chirurgie
Hemoly­tische crise       anemie, icterusHb, reti, LDH
Folium­zuur/B12
transfusiesfoliumzuur?

Beleid en therapie

Diagnostiek en opvang pijnlijke crisis

Behandeling

  1. Pijnbestrijding:
    1. Morfine 0.1 mg/kg i.v./s.c., elke 20 min tot controle pijn of dipidolor 10 - 20 mg i.v.
    2. Gevolgd door: Morfine 1 - 2 mg/kg/24 uur, zn voor doorbraak 0.1 mg/kg bolus extra (overweeg evt. PCA), alternatief: dipidolor 10 - 20 mg 4 - 6 dd
    3. Adjuvant non-opioide analgetica en/of anxiolytica (Haloperidol 1 - 3 mg p.o./i.m. 2 dd of lage dosis benzodiazepines).

      NB : Liever geen pethidine i.v.m. gevaar van insulten

  2. Behandeling van etiologische factor (infectie)
  3. Zuurstof: 2 - 4 l/min
  4. Hydratie: 3 - 4 l/24 uur (cave: overvuling)

Behandeling chronische complicaties

Zie tabel.

Preventie crises

  1. Leefregels: voorkom dehydratie, afkoeling en oververhitting
  2. Infectie preventie/on demand antibiotica
  3. Verhoging HbF:
    1. Hydroxyureum
    2. Decitabine (nog alleen experimenteel toegepast)
  4. (Wissel)transfusies

Indicaties voor hydroxyureum behandeling

  1. Recidiverende pijnlijke crises (> 3/jaar)
  2. Ernstige anemie
  3. ACS

Startdosis:

Transfusiebeleid sikkelcelziekte

Indicaties voor wisseltransfusies (dan wel chronische transfusies)

  1. Recidiverende pijnlijke crises (> 3/jaar), niet reagerend op hydroxyureum
  2. Preventie (recidief) CVA bij kinderen
  3. Preventie ACS
  4. Bij grote chirurgische ingrepen

Acute transfusie-indicaties

  1. Hb < 3.0 mmol/l
  2. Acute symptomatische anemie (bv bij miltsequestratie)
  3. CVA bij kinderen
  4. ACS met hypoxie en (dreigende) beademingsnoodzaak
  5. Systemisch vetembolie syndroom

NB: I.g.v. wisseltransfusies of acute transfusie indicaties wordt in de regel een HbS < 30% en een Hb van 6.0 nagestreefd.

Rekenformule voor wisselvolume

Zwangerschap en SCD

Infectiepreventie/vaccinatiebeleid

Pneumovax iedere 5 jaar
Eenmalig Act-Hib en NeisVac C
Jaarlijks griepvaccinatie
on-demand co-amoxiclav 500/125 mg 4 dd 1

Allogene stamceltransplantatie bij hemoglobinopathieën

Hoewel een allogene stamceltransplatie vooralsnog de enige curatieve behandeling is, is er bij volwassenen slechts zeer beperkte ervaring. Belangrijke problemen zijn het vinden van een HLA-identieke verwante/onverwante donor, allo-immunisatie t.g.v. frequente transfusies en reeds ontstane orgaanschade. De beslissing om een patiënt te transplanteren wordt vooralsnog op individuele basis afgewogen. Indien tot transplantatie wordt besloten dient een uitgebreide inventarisatie te worden verricht van reeds bestaande orgaanschade. Gezien het relatief grote risico op morbiditeit en mortaliteit ligt een non-myeloablatief transplantatie regime bij volwassenen voor de hand.


VERWANTE PAGINA'S:
- Anemie
- Hemolytische anemie
- Aplastische anemie
- Paroxysmale nocturne hemoglobinurie (PNH)
- Neutropenie en agranulocytose
- Idiopathische trombocytopenische purpura (ITP)
- Trombotische trombocytopenische purpura (TTP)
- Vaginaal bloedverlies bij patiënten met trombocytopenie
- IJzerstapeling en -chelatiebehandeling
- Verkregen hemofagocytair syndroom (macrofagen activatiesyndroom)
- HIV-gerelateerde hematologische afwijkingen
- Transfusiebeleid bij hematologische patiënten


LINKS IN DEZE PAGINA:
- non-myeloablatief transplantatie regime
- www.hemoglobinpathie.nl

Printerversie PrinterversieMail deze pagina Mail deze pagina


© LUMC  |   Disclaimer