Hemoglobinopathie

Datum laatste herziening: 23-07-09

Zie ook www.hemoglobinpathie.nl (richtlijnen landelijke werkgroep hemoglobinopathie behandelaren).

Diagnostiek

Definitie: Hemoglobinopathieën zijn genetisch bepaalde aandoeningen, waarbij mutaties van de genen, welke coderen voor de α- en/of β-ketens van het hemoglobine, leiden tot een tekort van α- en/of β-ketens (thalassemie) of structurele afwijkingen van het hemoglobine (hemoglobine varianten).

Diagnostiek:

1. Hb, Ht, Indices, reticulocyten, rood bloedbeeld
2. Hemolyse-parameters: LDH, bili, haptoglobine
3. Ferritine, ZPP
4. HPLC
5. Moleculaire diagnostiek
   1. PCR op verschillende α- en β-genmutaties
   2. Sequencing
6. Ketensynthese

NB: Dragers van een hemoglobinopathie worden veelal gekenmerkt door een lichte verlaging van het Hb, echter een normaal Hb sluit dragerschap zeker niet uit. In geval van thalassemie is veelal sprake van een microcytair bloedbeeld, hetgeen differentiaal diagnostisch moet worden onderscheiden van ijzerdeficiëntie.

Screening

In diverse landen (Italië, Engeland) wordt screening routinematig toegepast, hetgeen heeft geleid tot een sterke reductie van het aantal patiënten met een homozygote hemoglobinopathie. Het risico op dragerschap van de verschillende mutaties kent grote etnische verschillen, anderzijds toonde een onderzoek in Engeland aan dat bij het alleen testen van 'risico-groepen', o.g.v. etniciteit 20% van de dragers niet wordt geïdentificeerd

Dragerschap diagnostiek is in ieder geval geïndiceerd bij:

• een microcytaire anemie zonder ijzergebrek
• bij aangetoond dragerschap is screening geïndiceerd bij partner en familie
• dragerschap bij een kind is een indicatie voor testen van de ouders

Bij zogeheten 'risico-paren' kan prenatale diagnostiek worden aangeboden i.v.v. vlokkentest (10^e - 12^e wk) of amniocentese (16^e wk).

Thalassemie

Afhankelijk van de genetische mutatie kan thalassemie zich presenteren als symptoomloze laboratoriumafwijkingen t/m ernstige transfusie-afhankelijke anemie. Het gemeenschappelijke kenmerk is het microcytaire, hypochrome rode bloedbeeld.

Pathofysiologie

1. Ineffectieve erytropoiese a.g.v. excess α- of β-ketens
2. Hemolyse
3. Sterk gestimuleerde erytropoiese met als gevolg:
   1. gestoorde skeletontwikkeling
   2. verhoogde intestinale ijzerabsorptie (bijdragend aan 4)
4. IJzerstapeling t.g.v. chronische transfusies met orgaanschade

NB: Ook dragers hebben verhoogde ijzerabsorptie en zijn 'at risk' voor ijzerstapeling!

Laboratoriumonderzoek

• Rood bloedbeeld: microcytose, hypochroom, target cells, toegenomen RDW
• Ferritine
• LDH, haptoglobine, bilirubine
• HPLC
• Ketensynthese
• Moleculaire diagnostiek

Therapie

Doel

1. Verminderen anemie-gerelateerde complicatie (bv ernstig gestoorde skeletontwikkeling bij kinderen)
2. Verhogen HbF ter vermindering van de transfusie belasting
3. IJzerchelatie

Ad 1: Transfusies, foliumzuur 1 dd 5 mg.
Ad 2: Hydroxyureum 1 dd 500 mg gedurende 6 - 8 wk,

• Controleer bloedbeeld elke 2 wk
• O.g.v. bloedbeeld en kliniek dosis verhoging 500 mg elke 6 - 8 wk tot 1500 mg (in 2 doses)
• Acceptabele myelotoxiciteit: L > 2, Tr > 80

Ad 3: Zie bij hemochromatose.

Transfusiebeleid

• Afhankelijk van symptomen en mate beenmerg expansie
• Starten voor de leeftijd van 12 maanden vermindert de kans op allo-immunisatie
• Hypertransfusiebeleid: streef naar Hb 5.3 - 6.3 mmol/l
• CcEeK Compatibel
• Monitoring ijzerstapeling

N.B. Bij hypersplenisme, zich vaak uitend in een toename van de transfusiebehoefte, kan een splenectomie worden overwogen met bijbehorende preventie van infecties met gekapselde micro-organismen.

Hemoglobinevarianten

Vele hemoglobinevarianten zijn het gevolg van single aminozuursubstituties in één van de globineketens. Er zijn meer dan 400 hemoglobinevarianten gedefinieerd, waarvan 50% klinisch geen betekenis hebben en de andere 50% veranderingen geeft in O₂-affiniteit, of fysische instabiliteit van hemoglobine. De meest voorkomende en meest bekende hemoglobinevariant is HbS, het gevolg van de substitutie van glutaminezuur door valine op positie 6 van de β-keten.

Laboratoriumonderzoek

• Rood bloedbeeld
• LDH, haptoglobine, bilirubine
• Ferritine
• HPLC
• Sikkeltest
• Moleculaire diagnostiek

Sikkelceltrait

HbAS is een veel voorkomende genetische afwijking, die bij 7 - 8% van de negroïde mensen in Amerika wordt gevonden, en veroorzaakt over het algemeen geen klinische symptomen noch anemie. De frequentie is gerelateerd aan het voorkomen van malaria. Er zijn zeldzame casussen beschreven met crises bij traitpatiënten in situaties van extreme stress, dehydratie en sterke verlaging van de zuurstofsaturatie. De enige frequent beschreven afwijking bij patiënten met trait is self-limiting episodes van pijnloze hematurie (ongeveer 3%). Het rode bloedbeeld is normaal, er is geen sprake van hemolyse en de erytrocyten hebben een normale levensduur. Hb elektroforese toont 40 - 45% HbS.

Sikkelcelziekte (SCD)

HbSS, HbSC, HbSE, HbSβ⁰, HbSOarab en HbSD zijn de meest voorkomende genetische combinaties.

Er ontstaan veelal ziekteverschijnselen vanaf de zesde levensmaand, wanneer het HbF gehalte daalt. De klassieke symptomatologie bestaat uit recidiverende, pijnlijke vaso-occlusieve crises met orgaanschade in diverse organen. De ernst van de sikkelcelziekte is afhankelijk van meerdere factoren: de HbS concentratie, de mate van deoxygenatie en de hoeveelheid HbF. Daarnaast spelen diverse factoren in de microcirculatie een belangrijke rol: geactiveerde leukocyten, trombocyten, geactiveerde, beschadigde endotheelcellen en diverse cytokines en adhesiemoleculen.

Het beleid bij SCD wordt bepaald door:

1. Frequentie en ernst van acute crises
2. Chronische sequelae t.g.v. vaso-occlusieve crises en ijzerstapeling

De volgende crises worden beschreven:

1. klassieke vaso-occlusieve, pijnlijke crisis vaak met gegeneraliseerde microinfarcering, soms meer orgaan-gerelateerd
2. miltsequestratie en leversequestratie
3. aplastische crisis
4. hemolytische crisis

Complicaties

Zie de tabellen voor een overzicht van acute en chronische complicaties.

Beleid en therapie

Diagnostiek en opvang pijnlijke crisis

• Hb, Ht, WBC, differentiatie, reti's, trombo's
• Hemolyse parameters
• Nierfunctie, elektrolyten
• Arteriele bloedgas
• Bloed-, urine en/of sputumkweek
• Beeldvorming: op indicatie X-thorax, echo-abdomen

Behandeling

1. Pijnbestrijding:
   1. Morfine 0.1 mg/kg i.v./s.c., elke 20 min tot controle pijn of dipidolor 10 - 20 mg i.v.
   2. Gevolgd door: Morfine 1 - 2 mg/kg/24 uur, zn voor doorbraak 0.1 mg/kg bolus extra (overweeg evt. PCA), alternatief: dipidolor 10 - 20 mg 4 - 6 dd
   3. Adjuvant non-opioide analgetica en/of anxiolytica (Haloperidol 1 - 3 mg p.o./i.m. 2 dd of lage dosis benzodiazepines).

      NB : Liever geen pethidine i.v.m. gevaar van insulten

2. Behandeling van etiologische factor (infectie)
3. Zuurstof: 2 - 4 l/min
4. Hydratie: 3 - 4 l/24 uur (cave: overvuling)

Behandeling chronische complicaties

Zie tabel.

Preventie crises

1. Leefregels: voorkom dehydratie, afkoeling en oververhitting
2. Infectie preventie/on demand antibiotica
3. Verhoging HbF:
   1. Hydroxyureum
   2. Decitabine (nog alleen experimenteel toegepast)
4. (Wissel)transfusies

Indicaties voor hydroxyureum behandeling

1. Recidiverende pijnlijke crises (> 3/jaar)
2. Ernstige anemie
3. ACS

Startdosis:

• Hydroxyureum 500 mg 1 dd 1 gedurende 6 - 8 weken
  Follow-up: kliniek, HbF, MCV, bloedbeeld
• Geleidelijk verhogen o.g.v. kliniek met 500 mg elke 6 - 8 weken tot max 1500 mg, dosering in meerdere doses verspreiden.(Check bij uitblijven van effect compliantie.)
• Hydroxyureum kan voorzichtig worden verhoogd tot max 35 mg/kg.

Transfusiebeleid sikkelcelziekte

• Bij zowel acute als chronische complicaties toegepast (weinig evidence based), zie onder (afgeleid van CBO)
• CcEeK compatibel

Indicaties voor wisseltransfusies (dan wel chronische transfusies)

1. Recidiverende pijnlijke crises (> 3/jaar), niet reagerend op hydroxyureum
2. Preventie (recidief) CVA bij kinderen
3. Preventie ACS
4. Bij grote chirurgische ingrepen

Acute transfusie-indicaties

1. Hb < 3.0 mmol/l
2. Acute symptomatische anemie (bv bij miltsequestratie)
3. CVA bij kinderen
4. ACS met hypoxie en (dreigende) beademingsnoodzaak
5. Systemisch vetembolie syndroom

NB: I.g.v. wisseltransfusies of acute transfusie indicaties wordt in de regel een HbS < 30% en een Hb van 6.0 nagestreefd.

Rekenformule voor wisselvolume

Zwangerschap en SCD

• Verlopen frequent met de complicaties (toename crises frequentie, (pre)ecclampsie, foetale nood, m.n. rond partus).
• Profylactische transfusies worden aanbevolen bij zwangeren met een meerlingzwangerschap of een voorgeschiedenis van spontane abortussen.

Infectiepreventie/vaccinatiebeleid

Pneumovax iedere 5 jaar
Eenmalig Act-Hib en NeisVac C
Jaarlijks griepvaccinatie
on-demand co-amoxiclav 500/125 mg 4 dd 1

Allogene stamceltransplantatie bij hemoglobinopathieën

Hoewel een allogene stamceltransplatie vooralsnog de enige curatieve behandeling is, is er bij volwassenen slechts zeer beperkte ervaring. Belangrijke problemen zijn het vinden van een HLA-identieke verwante/onverwante donor, allo-immunisatie t.g.v. frequente transfusies en reeds ontstane orgaanschade. De beslissing om een patiënt te transplanteren wordt vooralsnog op individuele basis afgewogen. Indien tot transplantatie wordt besloten dient een uitgebreide inventarisatie te worden verricht van reeds bestaande orgaanschade. Gezien het relatief grote risico op morbiditeit en mortaliteit ligt een non-myeloablatief transplantatie regime bij volwassenen voor de hand.