Aanbevelingen voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie 2011

Datum laatste herziening: 13-07-11

Summary

Inleiding

Diagnose en definities

Noodzakelijk onderzoek.

Klinische resultaten van Imatinib.

Resistentie voor Imatinib

Eerstelijns behandeling met tweede generatie TKIs

Dasatinib

Nilotinib

Allogene stamceltransplantatie

Rationale achter de behandeldoelen

Behandeling CML eerste chronische fase

Laag risicoprofiel CML

Optimale respons

Falen van respons

Intermediair en hoog risicoprofiel CML

Behandeling de novo AP/BC CML en/of ontstaan tijdens behandeling met imatinib

CML en zwangerschap

Stoppen met een TKI

Interacties

Overige behandelingen

Interferon-α

Behandelingsschema

Hydroxycarbamide

Busulfan

Radiotherapie

CML recidief na allo-SCT

Literatuur

Verwante pagina's

Links in deze pagina

Namens de HOVON leukemie werkgroep
G.J. Ossenkoppele1, J.J.W.M. Janssen1, E.F.M. Posthuma2, J.H.F. Falkenburg3, B. Biemond4, G.M.J. Bos5, E.J. Petersen6, A.V.M.B. Schattenberg7, W.M. Smit8, G.E.G. Verhoef9, E. Vellenga10, J.J. Cornelissen11

1Afdeling Hematologie, VU medisch centrum, Amsterdam; 2Afdeling Interne geneeskunde, Reinier de Graaf Groep, Delft; 3Afdeling Hematologie, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden; 4Afdeling Hematologie, Academisch medisch centrum Amsterdam; 5Afdeling Interne Geneeskunde, Maastricht Universitair Medisch Centrum; 6Afdeling Hematologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht; 7Afdeling Hematologie, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen; 8Afdeling hematologie, Medisch Spectrum Twente; 9Afdeling Hematologie, Universitaire Ziekenhuizen Leuven, België; 10Afdeling Hematologie, Universitair Medisch Centrum Groningen; 11Afdeling Hematologie, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam

Summary

The Leukemia Working Party of the HOVON has formulated guidelines for monitoring and treatment of Chronic Myeloid Leukemia(CML). In this manuscript the new (CML)guidelines of the European LeukemiaNet are adapted according to the Dutch situation. Furthermore the data of the second generation TKIs in first line treatment are incorporated. Much attention has been given to monitoring and subsequent consequences for intervention.

Inleiding

De introductie van imatinib in 2001 voor de behandeling van chronische myeloide leukemie (CML) heeft de prognose van patiënten die lijden aan deze ziekte enorm verbeterd. Zo was meer dan 90% van de patiënten die behandeld werden met imatinib in de grote gerandomiseerde IRIS studie na acht jaar nog in leven.1 In 2008 werden door het European Leukemia Net(ELN) nieuwe aanbevelingen gedaan voor de behandeling van CML die in dit tijdschrift als aanbevelingen hun weerslag gevonden hebben.2,3 Zoals al in de aanbevelingen voor CML behandeling, gepubliceerd in 2010, aangekondigd werd, is aanpassing van deze richtlijn nodig door het beschikbaar komen van de data van de eerstelijns behandeling van CML met tweede generatie Tyrosine Kinase Inhibitoren (TKIs). In dit artikel wordt een aanpassing gegeven van de consensus die binnen de Werkgroep Leukemie van de HOVON is bereikt. In dit artikel zullen diagnostiek, prognostische factoren, monitoring en therapie-aanbevelingen besproken worden. Wij achten het van groot belang dat, wanneer onvoldoende ervaring bestaat met de behandeling van CML, de patiënt wordt doorverwezen naar een regionaal, terzakekundig centrum.

Diagnose en definities

In de chronische fase van CML is er in het perifere bloed sprake van een, meestal extreme, leukocytose van de neutrofiele reeks over het volledige rijpingsspectrum, minder dan 10% blasten en vaak toegenomen aantallen basofiele en eosinofiele granulocyten. Vaak is er ook een trombocytose. Het beenmerg is hypercellulair met een overheersing van de myeloide reeks. Er zijn minder dan 10% blasten en meestal veel megakaryocyten, die vaak klein zijn (micromegakaryocyten). De aanwezigheid van het Philadelphia chromosoom t(9;22)(q34;q11) en/of de BCR-ABL1 translocatie is absoluut noodzakelijk voor het stellen van de diagnose CML. Bij lichamelijk onderzoek is de milt meestal (sterk) vergroot.

Wanneer de ziekte adequaat reageert op de behandeling, dan zal het bloedbeeld normaliseren (hematologische respons, zie tabel 1), het aantal cellen met het Philadelphia-chromosoom afnemen en uiteindelijk verdwijnen (cytogenetische respons, tabel 1) en het aantal BCR-ABL1 transcripten sterk afnemen (moleculaire respons, tabel 1). Als de respons op therapie echter onvoldoende is, dan kan de ziekte progrediëren naar een verder gevorderd stadium van de ziekte, de acceleratiefase en uiteindelijk naar een blastencrise. De definities van deze stadia staan vermeld in tabel 2. Een klein deel van de patiënten heeft bij diagnose reeds een verder gevorderd stadium van de ziekte.

Noodzakelijk onderzoek.

Naast een volledig bloedbeeld dient beenmergcytologie, histologie, cytogenetica en moleculaire diagnostiek voor BCR-ABL1 kwantificering verricht te worden. De miltgrootte moet in centimeters onder de ribbenboog in de medioclaviculairlijn vastgelegd worden (eventueel, indien palpatie van de buik moeizaam gaat door spierspanning of adipositas, via echo van de milt). Met de gegevens uit deze onderzoeken kunnen de Sokal- en de Euro/Hasford-risicoscores bepaald worden. De Sokal-risico score was aanvankelijk bedoeld om de respons op chemotherapie in te schatten en wordt berekend uit de leeftijd, het trombocytengetal, het percentage blasten in het bloed en het aantal centimeters dat de milt onder de ribbenboog reikt. De score blijkt echter ook voorspellend voor de respons op behandeling met imatinib. De volgende risicoprofielen worden onderscheiden: Laag (< 0.8), intermediar (0.8 – 1.2) en hoog (> 1.2). Ook de Euro- of Hasford score geeft een inschatting van de responskans en wordt berekend uit leeftijd, miltgrootte, trombocyten getal, blasten-, basofielen- en eosinofielenpercentage.4 Hierbij worden de volgende risico profielen onderscheiden: Laag: ≤ 780; Intermediar: 781-1480 en hoog: > 1480 . De beide scores kunnen eenvoudig berekend worden door de variabelen in te voeren op: www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/cml_sco[...] . Binnenkort zal de EUTOS score gepubliceerd worden die gebaseerd is op het percentage basofiele granulocyten en miltgrootte en superieur lijkt aan de SOKAL en EURO score.5

Klinische resultaten van Imatinib.

In de internationale gerandomiseerde IRIS trial bleek imatinib 400mg per dag betere resultaten te geven dan de combinatie van interferon met lage dosis cytarabine. De achtjaars update van deze studie liet een complete cytogenetische respons (CCgR) van 81% zien met een nog steeds toenemend major moleculaire respons (MMR) percentage.1 De overall survival bedroeg 85% (93% wanneer alleen rekening gehouden werd met enkel CML gerelateerde sterfte) en de Event Free Survival 81%, terwijl 8% progressie vertoonde naar een AP of BC. Deze resultaten zijn in een aantal andere studies bevestigd.6,7 In een poging de resultaten van imatinib nog verder te verbeteren is verhoging van de dosering imatinib in een aantal studies uitgetest. Veelal wordt hiermee een sneller optredende moleculaire respons gezien, echter na 12 maanden bleek er geen verschil meer in de diepte van de respons. De follow-up van deze studies is nog te kort om vast te kunnen stellen of deze initieel snellere respons zich vertaalt naar een betere overleving. Er lopen nog verschillende studies waarin combinaties van imatinib met lage dosis cytarabine worden getest. In de HOVON 51 studie, die recent is gepubliceerd en waarin standaard en intermediaire doseringen cytarabine in combinatie met verschillende doseringen imatinib werden uitgetest, bereikte meer dan de helft van de patiënten een complete moleculaire respons (CMR).8 Vergeleken met de gegevens uit de IRIS studie met alleen imatinib is dat een duidelijke verbetering, doch bevestiging in een gerandomiseerde studie was vereist. Hiervoor werd de HOVON 78 studie ontworpen, maar helaas moest deze studie worden afgebroken wegens onvoldoende accrual. Als standaard initiële behandeling van CML wordt nu dan ook veelal imatinib 1 dd 400mg aanbevolen Uit verschillende studies blijkt echter dat bij meer dan 30% van de met imatinib behandelde patiënten uiteindelijk op basis van onvoldoende effectiviteit en/of toxiciteit de therapie veranderd moet worden.6,9 De toxiciteit van imatinib is soms toch zeer aanzienlijk en bestaat vooral uit oedeem (m.n. periorbitaal), moeheid, misselijkheid, diarree en pijnlijke spierkrampen.

Resistentie voor Imatinib

Indien het resultaat van de behandeling met imatinib niet voldoet aan de gestelde doelen dan dienen allereerst onvoldoende compliance en andere, farmacokinetische variabelen die een inadequate bloedspiegel van imatinib veroorzaken, te worden uitgesloten. Dit kan door middel van een meting van een imatinib dalspiegel. Deze bepaling is voor Nederland gecentraliseerd beschikbaar in het VU medisch centrum te Amsterdam en kan ook aangewend worden in geval van abnormale toxiciteit van imatinib: soms blijkt de bloedspiegel bij die patiënten abnormaal hoog te zijn. De dosis imatinib kan dan verminderd worden.

De tweede generatie TKIs, nilotinib en dasatinib, waren eerder uitsluitend geregistreerd voor het indicatie gebied chronische fase CML als er sprake was van resistente en/of intolerantie voor imatinib. Nilotinib is een aminopyrimidine derivaat dat de TK activiteit van de ongemuteerde en de meeste gemuteerde vormen van BCR-ABL1(in vitro) ongeveer 25 x krachtiger remt dan imatinib. In vitro remt het dezelfde tyrosine kinases als imatinib: BCR-ABL1, c-kit en PDGFR-A en -B en is daarmee de meest specifieke van de nieuw generatie TKIs. Van bijna 300 patiënten met imatinib resistente ziekte die met dit middel behandeld werden, bereikte 48% alsnog een "major cytogenetic response"(MCgR, minder dan 35% Ph-positieve metafasen) en 31% een CCgR. De overleving na 1 jaar bedroeg 95%.10 Het middel wordt in de aanbevolen dosis bij resistentie van 2 dd 400 mg goed verdragen en heeft weinig tot geen kruisintolerantie met imatinib. De meest voorkomende bijwerkingen zijn huiduitslag en jeuk, naast gastrointestinale klachten, zoals misselijkheid en diarree.

Dasatinib is een piperazinyl derivaat dat in vitro vele SRC en ABL kinases remt. Het is daarmee minder specifiek dan imatinib en nilotinib, maar wel veel potenter (in vitro ongeveer 300x zo sterk als imatinib) in de remming van het BCR-ABL1. Bij patiënten met resistente CML in de chronische fase bedroegen de MCgR en CCgR respectievelijk 71% en 63%.11 Als patiënten onder imatinib 400 of 600 mg resistent zijn geworden, dan blijkt het overschakelen naar dasatinib betere resultaten te geven dan het verhogen van de dosis imatinib tot 800 mg.12 De aanbevolen dosering dasatinib is in de chronische fase eenmaal daags 100mg. Ook dit middel wordt meestal goed verdragen. Vochtretentie, zich uitend als pleuravocht, pericardvocht of ascites, komt echter regelmatig voor. Daarnaast kunnen ook bij dit middel gastrointestinale bijwerkingen optreden.

Eerstelijns behandeling met tweede generatie TKIs

Als eerstelijnstherapie bij nieuw gediagnosticeerde chronische fase CML waren de resultaten in de preliminaire fase 2 studies reeds indrukwekkend met snel optredende responsen. Zeer recent zijn de eerste gerandomiseerde studies gepubliceerd waarbij nilotinib en dasatinib vergeleken zijn met imatinib en hiermee worden de gegevens uit de fase 2 studies bevestigd: niet alleen was het percentage major moleculaire responses duidelijk hoger met zowel nilotinib als dasatinib, maar vooral opmerkelijk was het duidelijk lagere aantal patiënten dat in de tweede generatie TKI armen van de studie progressie naar acceleratiefase of blastencrisis vertoonde.13,14 Dasatinib en Nilotinib zijn inmiddels in Nederland ook geregistreerd voor de eerstelijnsbehandeling van CML, hetgeen een heroverweging van de richtlijnen noodzakelijk maakte.

Dasatinib

Vergeleken met imatinib worden met dit middel snellere en diepere responses bereikt, zoals is aangetoond in de door BMS gesponsorde, gerandomiseerde Dasision studie.13 De meest recente update die gepresenteerd is op het jaarlijkse congres van de American Society of Hematology in december 2010 bevat de gegevens van meer dan 500 patiënten die tenminste 18 maanden imatinib 1 dd 400 mg dan wel dasatinib 1 dd 100mg hadden gebruikt. Het percentage complete cytogenetische responders bedroeg in de imatinib-arm 70% en in de dasatinib-arm 78%, een significant verschil. Ook het percentage major moleculaire responders was met 57 versus 41% in het voordeel van dasatinib. Een complete moleculaire respons werd bij 13% van de met dasatinib behandelde patiënten bereikt tegen slechts 7% in de imatinib behandelde groep. Het percentage patiënten dat progressie naar acceleratiefase of blastencrise vertoonde was in de dasatinib-arm met 2.3% lager dan in de imatinib-arm, waar dit 3.7% bedroeg. Helaas vertaalde dit zich niet in een verbeterde overleving, wellicht is de follow-up duur van de studie daarvoor nog te kort. Uit een tweede gerandomiseerd, onderzoeker-geïnitieerd onderzoek, dat uitgevoerd werd in de Verenigde Staten komen vrijwel identieke gegevens, echter het percentage progressie in de dasatinib arm was met 0.8% (na 12 maanden) duidelijk lager dan in de Dasision studie.15 Progressie in de imatinib arm was met 4.3% wel in dezelfde orde van grootte.

Ook in de eerstelijnsbehandeling geeft dasatinib nogal wat hematologische toxiciteit, hoewel minder dan bij toepassing in de tweede lijn. De percentages graad 3-4 neutropenie en trombopenie liggen hier rond 20% en anemie rond 10%. Imatinib gaf in deze studie overigens ongeveer evenveel ernstige neutropenie en anemie, maar het percentage trombopenie was in deze studie ongeveer de helft van dat bij dasatinib.14 Waarschijnlijk heeft dit te maken met de snellere en sterkere onderdrukking van de maligne hematopoiese door dasatinib dan dat gezien wordt bij imatinib. Opmerkelijk is dat bij dasatinib gebruik in de eerste lijn duidelijk minder pleuravocht voorkomt dan wanneer het bij imatinib resistentie wordt ingezet: slechts 10% graad 1-2, maar geen gevallen van graad 3-4. Een verklaring voor dit verschil met de tweedelijns gegevens ontbreekt. Periorbitaal oedeem zoals bij bijna alle patiënten die imatinib gebruiken vóórkomt, wordt niet gezien bij dasatinib.

Nilotinib

Behandeling met nilotinib blijkt in de eerste lijn tot beduidend betere responses te leiden dan imatinib. In de grote door Novartis gesponsorde ENESTnd studie waarin meer dan 800 patiënten werden gerandomiseerd tussen nilotinib in een dosis van 2 dd 300 dan wel 400 mg, of imatinib 1 dd 400 mg was het complete cytogenetische responspercentage na een minimale follow-up duur van twee jaar respectievelijk 87%, 85% en 77% en dat van de major moleculaire responses 62, 59 en 37%, in beide gevallen significant verschillend tussen de nilotinib-armen enerzijds en de imatinib arm anderszijds.14 Ook complete moleculaire responses kwamen significant vaker voor onder behandeling met nilotinib: 26% in de 2 dd 300 mg groep, 21% in de 2 dd 400 mg groep en 10% in de imatinib groep. Nog belangrijker zijn de progressiedata: binnen 24 maanden behandeling transformeerde 4.2% van de imatinib groep naar acceleratiefase of blastencrise. In de nilotinib groepen was dat slechts respectievelijk 0.7 en 1.1% voor 2 dd 300 en 2 dd 400 mg. Vergeleken met de gegevens uit de Dasision studie zijn de nilotinib gegevens wat betreft progressie dus beter, maar zoals gemeld, in de Amerikaanse studie was het progressiepercentage voor dasatinib lager (na 12 maanden). Nilotinib lijkt minder hematologische toxiciteit (m.n. granulocytopenie) te geven dan de andere TKIs.

Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken tussen nilotinib en dasatinib verricht. De kans dat dat alsnog zal gebeuren is uitermate klein. In beide hierboven vermelde onderzoeken trad geen progressie naar AP en/of BC op in het laag risico profiel. De follow up van de eerste lijns gegevens van nilotinib en dasatinib is relatief kort zeker in vergelijking tot de imatinib data. Nieuwe gegevens zullen door de werkgroep nauwgezet op hun merites beoordeeld worden en eventueel leiden tot aanpassing van de richtlijn. Bovengenoemde data leiden tot het advies van de HOVON Leukemie werkgroep om tweede generatie TKIs in eerste lijn in te zetten bij intermediair en hoog risico CML (zie verder).

Allogene stamceltransplantatie

In het imatinibtijdperk is er nog slechts een zeer beperkte rol voor allogene stamceltransplantatie in de behandeling van CML. De indicaties die de werkgroep stamceltransplantatie van HOVON heeft vastgesteld zijn: presentatie als of progressie naar acceleratiefase of blastencrisis dan wel een T315I mutatie, of bij falen van tweedelijns TKI.

Rationale achter de behandeldoelen

De weliswaar weinige patiënten die geen CHR bereiken binnen 3 maanden hebben een aanzienlijk slechtere OS en PFS van respectievelijk 60% en 56%. Wanneer binnen 6 maanden geen cytogenetische respons wordt bereikt leidt dat tot een lagere kans om uiteindelijk alsnog een CCgR(25%) en MMolR (12%) te bereiken. Als binnen een jaar na de start van de behandeling een CCgR wordt bereikt dan zijn de PFS en de OS significant beter dan wanneer dit niet gehaald wordt. Wanneer na 18 maanden behandeling een CCgR is bereikt dan is de PFS 99% en de OS 98%, hetgeen significant beter is dan wanneer slechts een partiele CgR is bereikt (87% en 76%, respectievelijk). Een MMolR na 18 maanden leidt tot een betere 6-jr EFS (98% vs88%) dan bij het niet behalen daarvan. Elk verlies van CHR or CCgR is geassocieerd met een kortere PFS (P ≤ .001) en OS (P ≤ .04).16

Behandeling CML eerste chronische fase

Laag risicoprofiel CML

Behandeling dient indien mogelijk in studieverband plaats te vinden. Voor patiënten die buiten studieverband behandeld worden en een laag risicoprofiel hebben, is imatinib eenmaal daags 400mg de eerste keus. Monitoring van de behandeling dient plaats te vinden volgens het schema gegeven in tabel 3. De evaluatie en de consequenties van monitoring zijn weergegeven in tabel 4. De ELN aanbevelingen beschrijven behandeldoelen. Deze zijn als volgt:

Optimale respons

Falen van respons

Op enig moment gedurende de behandeling verlies van CHR, CCgR, of het ontstaan van additionele chromosomale afwijkingen in de Ph+ cellen ("CCA/Ph+") dan wel van mutaties.

Het is van belang zich te realiseren dat de respons een tijdsafhankelijke variabele is: wat op 3 maanden een suboptimale respons is kan op 6 maanden een optimale respons zijn, maar ook falen betekenen. Bij een suboptimale respons (oranje gekleurde tekst in tabel) dient in de overweging van een eventuele verandering van therapie o.a. ook de kinetiek van de respons te worden meegenomen. Bij een suboptimale respons kan overwogen worden nog 3 maanden aan te zien vooraleer te veranderen van therapie. Er is (nog) geen solide bewijs dat verandering van therapie bij suboptimale respons de uitkomst verbetert. Bij falen van therapie (aangeduid met (3)) is echter direct een therapieverandering noodzakelijk.

Intermediair en hoog risicoprofiel CML

Behandeling dient zoveel mogelijk in studieverband plaats te vinden. Voor patiënten die buiten studieverband behandeld worden en een intermediair of hoog risicoprofiel hebben wordt een tweede generatie TKI aanbevolen. Momenteel zijn nilotinib (2 dd 300mg) en dasatinib (1 dd 100mg) hiervoor geregistreerd. De werkgroep doet geen aanbeveling voor de keus van een van beide middelen. Uiteraard moet worden gelet op de co-morbiditeit van patiënt bij deze keus (bijv. liever geen dasatinib bij pre-existente hart/longproblemen, zoals pulmonale hypertensie, rechts decompensatio cordis en liever geen nilotinib bij panceatitis in de voorgeschiedenis of brittle DM). Bij de keuze van het tweede generatie preparaat bij eerste lijns behandeling kan de specificiteit als ook de compliance inschatting van het betreffende middel meegewogen worden. Het veld beweegt snel, ontwikkelingen dienen op de voet gevolgd te worden en behandeling dient alleen in ervaren handen te geschieden.

Alle TKIs hebben hun specifieke bijwerkingen. Voor aanbevelingen hoe hier in de praktijk mee om te gaan wordt verwezen naar een aantal overzichtsartikelen.17,18

Er is nog geen algoritme zoals bij imatinib (tabel 4) beschikbaar. Het lijkt de werkgroep logisch voorlopig de definities van respons te hanteren zoals in de ELN richtlijnen 2008 gesteld en samengevat in tabel 4. Monitoring dient strikt volgens deze richtlijnen gehandhaafd te worden.

Bij primair refractaire of secundaire resistentie op een TKI kan een andere TKI geprobeerd worden tenzij het mutatieprofiel al aanwijzingen geeft dat dat niet succesvol zal zijn, zoals bij een T315I mutatie. Hierbij is geen van de nu geregistreerde TKIs effectief. In deze gevallen dient een alloSCT bij daarvoor geschikte patiënten overwogen te worden.

Behandeling de novo AP/BC CML en/of ontstaan tijdens behandeling met imatinib

Indien de situatie van de patiënt het toelaat: inductietherapie met dasatinib 1 dd 140 mg of nilotinib 2 dd 400 mg (alleen geregistreerd voor AP). Bij BC kan overwogen worden om dit te combineren met chemotherapie. Indien er een respons optreedt, dient bij patiënten die kandidaat zijn voor allo SCT, zo snel mogelijk een stamceldonor gezocht te worden. Indien deze beschikbaar is, moet alloSCT zo spoedig mogelijk verricht worden. Als patiënten geen geschikte donor hebben of niet geschikt zijn voor allo SCT dan moet de tweede generatie TKI voortgezet worden zolang er respons is.

Indien er bij BC geen respons is op tweede generatie TKIs en de patiënt is een kandidaat voor alloSCT, dan dient inductietherapie volgens een AML- of ALL schema (afhankelijk van het immuunfenotype van de blasten) gestart te worden.

CML en zwangerschap

Hoewel ongecompliceerde zwangerschappen regelmatig beschreven zijn bij vrouwen die imatinib gebruikten19 zijn schedel- en buikwanddefecten, meningocèles, wervelafwijkingen, malrotatie van de darm en hypospadie voorgekomen bij kinderen die in de foetale periode blootgesteld zijn aan imatinib.20 De kans op deze congenitale afwijkingen leek groter dan het risico in de normale populatie. Daarnaast is het percentage spontane abortus waarschijnlijk groter. Vrouwen die imatinib gebruiken dienen daarom zorg te dragen voor adequate anticonceptie. Wanneer zwangerschap onverhoopt toch ontstaat, dan moet het risico op ernstige afwijkingen bij de foetus afgewogen worden tegen het risico van ziekteprogressie bij de vrouw wanneer imatinib gestaakt wordt. Abortus provocatus kan dan een optie zijn.

Ondanks het algemene advies om niet zwanger te worden bij gebruik van imatinib, bestaat bij een aanzienlijk deel van de jonge vrouwen met CML een sterke kinderwens. Het lijkt onwenselijk om gedurende negen maanden imatinib te staken. Anderzijds is het teratogene risico van imatinib zoals vermeld aanzienlijk. Een mogelijke optie is gedurende de periode voor en tijdens de zwangerschap imatinib te vervangen door interferon-alfa, indien er intussen een fraaie repons op imatinib is opgetreden. Bij patiëntes die een minder optimale respons hebben op imatinib, of nog slechts kort daarmee behandeld zijn, blijft een ontmoedigende houding het meest verstandig.

Mannen die imatinib gebruiken zijn waarschijnlijk normaal fertiel en van teratogeniciteit lijkt geen sprake. Imatinib hoeft daarom niet gestaakt te worden.21

Van de tweede generatie TKI's zijn vrijwel geen data voorhanden, hoewel enkele succesvolle zwangerschappen beschreven zijn, zowel na nilotinib als na dasatinib.22,23 Maar ook bij deze middelen dient zwangerschap krachtig ontraden te worden.

Stoppen met een TKI

In een Franse studie waarbij patiënten die tenminste twee jaar een complete moleculaire respons kenden, stopten met imatinib, bleek na twee jaar 38% nog steeds een negatieve BCR-ABL1 PCR te hebben. De overige patiënten recidiveerden vrijwel allen binnen 7 maanden en respondeerden daarna opnieuw vlot op herintroductie van imatinib.24 Alhoewel nog te vroeg voor een definitieve conclusie wordt hiermee gesuggereerd dat de ziekte definitief geëradiceerd is. Wanneer de gunstige gegevens van de nieuwe middelen zich voortzetten, dan zou het aantal patiënten dat in aanmerking komt voor, wellicht definitief, stoppen van de behandeling sterk kunnen stijgen.

Het verdient aanbeveling een TKI alleen in studieverband te stoppen. In Nederland kan dat nog in het kader van de H51(recentelijk geamendeerd). In Europees verband wordt gewerkt aan een stop studie waaraan ook HOVON zal participeren.

Interacties

Imatinib wordt gemetaboliseerd door o.a. CYP3A4, daarom zijn dosisaanpassingen nodig bij gebruik van een reeks van geneesmiddelen die invloed hebben op de activiteit van dit enzym. Het bepalen van een imatinib spiegel is behulpzaam bij het vaststellen van de dosering en kan helpen bij het vinden van een verklaring voor toxiciteit, alsook voor het ontbreken van respons. De werking van imatinib wordt onder andere verminderd door dexamethason, anti-epileptica en rifampicine. Daarentegen wordt de werking juist versterkt door ketoconazol, itraconazol, erythromycine en clarithromycine. Imatinib kan daarnaast de werking van cyclosporine A en orale anticoagulantia beïnvloeden. Alle patiënten die vanwege een hypothyreoidie levothyroxine gebruiken, dienen dit middel bij de start van de imatinib met de helft te verhogen. Controle moet plaatsvinden na enkele weken, zodat de dosering levothyroxine eventueel aangepast kan worden op geleide van het TSH-gehalte. Een recente publicatie geeft een uitvoerig overzicht van de interacties tussen de TKIs en overige geneesmiddelen.25

Overige behandelingen

Deze zijn nog slechts zelden nodig: alleen in geval van ernstige bijwerkingen of falen van TKI's en een onmogelijkheid tot allogene stamceltransplantatie. Hieronder volgen enkele opties:

Interferon-α

Behandelingsschema

Inductie tot leukocyten < 5 x 109/l met hydroxycarbamide in twee of meer doses over de dag verspreid. Meestal is tussen 1-3 gram per dag nodig.

Stabilisatie: α-interferon, 5 -7 dagen per week 3 miljoen U/dag s.c.

Zonodig hydroxycarbamide toevoegen om leukocyten onder 5 x 109/l te houden. Van belang is zich te realiseren dat een cytogenetische respons pas zal optreden als een hematologische complete remissie is bereikt. Het duurt meestal negen maanden tot een jaar alvorens de eerste tekenen van cytogenetische conversie zichtbaar worden. Overigens kan in plaats van gewone interferon ook gekozen worden voor gepegyleerde interferonpreparaten. Daarmee kan een maal per week worden gedoseerd en treden mogelijk minder bijwerkingen op.

Hydroxycarbamide

Zie hierboven. Streef naar leukocyten < 5 – 10 x 109/l.

Busulfan

Dit middel is meer stamceltoxisch dan hydroxycarbamide en geeft soms onverwacht lange pancytopenie. Daarom dient het bij voorkeur ook niet gebruikt te worden als allo SCT overwogen wordt. De dosis bedraagt 2-6 mg per dag p.o. Begin met een lage dosis.

Radiotherapie

Indicatie: zeer grote milt (niet reagerend op chemotherapie) of botlokalisaties.

CML recidief na allo-SCT

Alle patiënten die een allogene SCT hebben ondergaan, worden na SCT onderzocht op een recidief met behulp van chimerisme onderzoek en moleculaire analyse op BCR-ABL1 middels RQ-PCR en zonodig beenmergcytologie en cytogenetica. Bij een moleculair, cytogenetisch of hematologisch recidief: donorlymfocyteninfusie, eventueel gecombineerd met een TKI. De rol van een TKI zal echter in het algemeen beperkt zijn bij chronische fase patiënten aangezien zij meestal juist vanwege resistentie tegen de verschillende TKI's een allogene SCT hebben ondergaan. Bij patiënten bij wie vanwege acceleratiefase of blastencrisis een allogene SCT is verricht, kan het gebruik van een TKI, in combinatie met DLI, wel zinvol zijn. De optimale strategie in deze setting is nog onduidelijk: de beperkte studies die verricht zijn suggereren onvoldoende effectiviteit van imatinib monotherapie in deze setting, maar wel synergie met DLI.26,27

Hematologisch
Complete hematologische respons (CHR): normaal Hb en trombocyten (<450 x109/l), leukocyten <10 x109/l, in differentiatie <1% onrijpe neutrofiele voorlopers; <5% basofielen; geen palpabele milt.
Cytogenetisch (minimaal 20 metafasen geanalyseerd)
  • Minimale cytogenetische respons (MinCgR): 66-95% Ph+ metafasen
  • Minor cytogenetische respons (mCgR): 36-65% Ph+ metafasen
  • Partiële cytogenetische respon s(PCgR): 1-35% Ph+ metafasen
  • Complete cytogenetische respons (CCgR): 0% Ph+metafasen
  • Major cytogenetische respons (= complete + partiële respons): <35% Ph+ metafasen
Moleculair
  • Moleculaire respons: uitgedrukt in n log reductie BCR-ABL1-mRNA (qPCR) ten opzichte van de internationale schaal (IS).
    • Partiële moleculaire respons > 1 log afname,
    • Major moleculaire respons (MMolR): ≥ 3 log reductie van het BCR-ABL1 signaal t.o.v. niveau bij diagnose en genormaliseerd naar dat van een gevalideerd huishoudgen, of ≤ 0.1% op de Internationale Schaal
    • Complete Moleculaire repons(CMR): ondetecteerbare BCR/ABL1mRNA transcripten door RQ-PCR of nested PCR met een sensitiviteit > 104,5

Tabel 1 Definities van hematologische, cytogenetische en moleculaire respons

Acceleratie Fase (AP)
AP wordt gedefineerd door de aanwezigheid van een van de volgende tekenen of symptomen:
  • 10-19% blasten in PB dan wel BM
  • ≥ 20% basofielen in PB
  • Persisterende trombocytopenie(< 100x 109/l), niet gerelateerd aan therapie
  • Persisterende trombocytose(>1000x 109/l), niet reagerend op therapie
  • Toename miltgrootte en toename WBC, niet reagerend op therapie
  • Clonale cytogenetische evolutie (CCA)
BlastenCrise (BC)
BC wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van één van de volgende tekenen of symptomen:
  • ≥ 20% blasten in PB of BM
  • Extramedullaire blastenproliferatie
  • Grote lokale foci of clusters van blasten terwijl in de rest van het BM nog het beeld van een CP wordt gezien.

Tabel 2 Definities voor acceleratiefase en blastencrise CML

  • Hematologisch: eerst wekelijks daarna 2-wekelijks tot CHR daarna elke 3 maanden.
  • Cytogenetica: 3 en 6 maanden daarna elke 6 maanden tot CCgR en eenmaal geconfirmeerd bij tekenen van progressie of onbegrepen cytopenie.
  • BCR-ABL1-mRNA elke 3 maanden middels RQ-PCR, bij MMolR kan worden volstaan met eens per 4 maanden.
  • Mutatie en spiegelbepaling volgens tabel 4.

Tabel 3 Monitoring van TKI therapie bij CML

Evaluatiemoment UitkomstActie
(1) = optimale respons, (2) = suboptimale respons, (3) = falen
* 2e lijn TKI: dasatinib 1 dd 100 mg of nilotinib 2 dd 400 mg
3 maanden(1) Complete hematologische respons (CHR) + en tenminste minor CgR (Ph+ ≤ 65%)voortzetten huidige therapie
  (2) Geen CgR (Ph+ > 95%)check compliance; spiegelbepaling; mutatie-analyse. Afh. hiervan:
  • bij gebruik van imatinib: overweeg imatinib verhoging tot 800 mg of 2e generatie TKI*;
  • bij upfront gebruik van 2e generatie TKI: verhoog indien mogelijk of schakel over op andere 2e generatie TKI.
* evt. allogene stamceltransplantatie (allo-SCT) bij T315I-mutatie
  (3) Geen CHRcheck compliance; spiegelbepaling; mutatie analyse. Afh. hiervan andere TKI of, bij T315I-mutatie, allo-SCT
6 maanden(1) Partiële cytogenetische respons (PCgR) (Ph+ ≤ 35%)voortzetten huidige therapie
  (2) Geen PCgR (Ph+ > 35%)check compliance; spiegelbepaling; mutatie-analyse. Afh. hiervan:.
  • bij gebruik van imatinib: overweeg imatinib verhoging tot 800 mg of 2e generatie TKI*;
  • bij upfront gebruik van 2e generatie TKI: verhoog indien mogelijk of schakel over op andere 2e generatie TKI.
* evt. allo-SCT bij T315I-mutatie
  (3) Geen CgR (Ph+ > 95%)check compliance; spiegelbepaling; mutatie analyse. Afh. hiervan andere TKI of, bij T315I-mutatie, allo-SCT
12 maanden(1) CCgRvoortzetten huidige therapie
  (2) PCgR(Ph+ 1-35%)check compliance; spiegelbepaling; mutatie analyse.
  • bij gebruik van imatinib: overweeg imatinib verhoging tot 800 mg of 2e generatie TKI*;
  • bij upfront gebruik van 2e generatie TKI: verhoog indien mogelijk of schakel over op andere 2e generatie TKI.
* evt. allo-SCT bij T315I-mutatie
  (3) Geen PCgR (Ph > 35%)check compliance; spiegelbepaling; mutatie analyse. Afh. hiervan andere TKI of, bij T315I-mutatie, allo-SCT
18 maanden(1) MMolRMedicatie iter
  (2) Geen MMRcheck compliance; spiegelbepaling; mutatie analyse.
  • bij gebruik van imatinib: overweeg imatinib verhoging tot 800 mg of 2e generatie TKI*;
  • bij upfront gebruik van 2e generatie TKI: verhoog indien mogelijk of schakel over op andere 2e generatie TKI.
* evt. allo-SCT bij T315I-mutatie
  (3) Geen CCgRcheck compliance; spiegelbepaling; mutatie analyse*. Afh. hiervan andere TKI of, bij T315I-mutatie, allo-SCT
Verdere follow-up: streef naar ‘major’ moleculaire respons BCR-ABL1 transcripten < 10-3 (IS)Blijvende CCgR/MMR Medicatie iter
  (3) Verlies complete CgR of stijging BCR-ABL1 transcript > 10-3 (IS)check compliance; spiegelbepaling; mutatie analyse.. Afhankelijk hiervan:
  • bij gebruik van imatinib: overweeg imatinib verhoging tot 800 mg of 2e generatie TKI*;
  • bij upfront gebruik van 2e generatie TKI: verhoog indien mogelijk of schakel over op andere 2e generatie TKI.
* evt. allo-SCT bij T315I-mutatie

Tabel 4 Evaluatie van TKI therapie bij CML in eerste chronische fase

Literatuur

  1. Deininger M, O'Brien SG, Guilhot F et al. International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. ASH Annual Meeting Abstracts. 2009;114:1126.
  2. Baccarani M, Saglio G, Goldman J et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2006;108:1809-1820.
  3. Deenik W, Cornelissen JJ. Resistentie tegen imatinib bij de behandeling van chronische myeloide leukemie: mechanismen, het belang van adequate responsmonitoring en behandelingsmogelijkheden. NedTijdschr Hematol. 2007;4:7-16.
  4. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. J Natl Cancer Inst. 1998;90:850-858.
  5. Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V, Guilhot J, Saussele S, Rosti G, Guilhot F, Porkka K, Ossenkoppele G, Lindoerfer D, Simonsson B, Pfirrmann M, Hehlmann R. EUTOS score Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood. 2011 May 2. [Epub ahead of print]
  6. de Lavallade H, Apperley JF, Khorashad JS et al. Imatinib for newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia: incidence of sustained responses in an intention-to-treat analysis. J Clin Oncol. 2008;26:3358-3363.
  7. Hehlmann R, Jung-Munkwitz S, Lauseker M et al. Randomized Comparison of Imatinib 800 Mg Vs. Imatinib 400 Mg +/- IFN in Newly Diagnosed BCR/ABL Positive Chronic Phase CML: Analysis of Molecular Remission at 12 Months; The German CML-Study IV. ASH Annual Meeting Abstracts. 2009;114:339.
  8. Deenik W, Janssen JJWM, van der HB et al. Efficacy of escalated imatinib combined with cytarabine in newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2010;95:914-921.
  9. Hochhaus A, O'Brien SG, Guilhot F et al. Six-year follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2009;23:1054-1061.
  10. Kantarjian HM, Giles F, Gattermann N et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood. 2007;110:3540-3546.
  11. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M et al. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood. 2007;109:2303-2309.
  12. Kantarjian H, Pasquini R, Levy V et al. Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia resistant to imatinib at a dose of 400 to 600 milligrams daily: two-year follow-up of a randomized phase 2 study (START-R). Cancer. 2009;115:4136-4147.
  13. Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;362:2260-2270.
  14. Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;362:2251-2259.
  15. Shah, N., Kantarijian, H. M., Hochhaus, A., Cortes, J. E., Bradley-Garelik, M. B., Zhu, C.et al. Dasatinib Versus Imatinib In Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia In Chronic Phase (CML-CP) In the DASISION Trial: 18-Month Follow-up. ASH Annual Meeting Abstracts . 2010.
  16. Baccarani M, Cortes J, Pane F et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2009;27:6041-6051.
  17. O'Dwyer M, Atallah E Practical considerations for the management of patients in the tyrosine kinase inhibitor era. Semin Hematol. 2009 Apr;46(2 Suppl 3):S16-21.
  18. Khoury HJ, Guilhot F, Hughes TP, Kim DW, Cortes JE. Dasatinib treatment for Philadelphia chromosome-positive leukemias: practical considerations. Cancer. 2009 Apr 1;115(7):1381-94. Review.
  19. Ali R, Ozkalemkas F, Ozcelik T et al. Pregnancy under treatment of imatinib and successful labor in a patient with chronic myelogenous leukemia (CML).Outcome of discontinuation of imatinib therapy after achieving a molecular remission.Leuk Res. 2005;29:971-973.
  20. Pye SM, Cortes J, Ault P et al. The effects of imatinib on pregnancy outcome. Blood. 2008;111:5505-5508.
  21. Apperley J. CML in pregnancy and childhood. Best Pract Res Clin Haematol. 2009;22:455-474.
  22. Conchon M, Sanabani SS, Bendit I et al. Two successful pregnancies in a woman with chronic myeloid leukemia exposed to nilotinib during the first trimester of her second pregnancy: case study. J HematolOncol. 2009;2:42.
  23. Conchon M, Sanabani SS, Serpa M et al. Successful Pregnancy and Delivery in a Patient with Chronic Myeloid Leukemia while on Dasatinib Therapy. Adv Hematol. 2010;2010:136252.
  24. Mahon FX, Réa D, Guilhot J, Guilhot F, Huguet F, Nicolini F, Legros L, Charbonnier A, Guerci A, Varet B, Etienne G, Reiffers J, Rousselot P Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010 Nov;11(11):1029-35.
  25. Haouala A, Widmer N, Duchosal MA, Montemurro M, Buclin T, Decosterd LA Drug interactions with the tyrosine kinase inhibitors imatinib, dasatinib, and nilotinib. Blood 2011; 117: e75-e87.
  26. Weisser M, Tischer J, Schnittger S et al. A comparison of donor lymphocyte infusions or imatinibmesylate for patients with chronic myelogenous leukemia who have relapsed after allogeneic stem cell transplantation.Haematologica. 2006;91:663-666.
  27. Savani BN, Montero A, Kurlander R et al. Imatinib synergizes with donor lymphocyte infusions to achieve rapid molecular remission of CML relapsing after allogeneic stem cell transplantation. BoneMarrow Transplant. 2005;36:1009-1015.


VERWANTE PAGINA'S:
- Polycythemia vera
- Essentiële trombocytose
- Primaire myelofibrose
- Systemische mastocytose
- Hypereosinofiel syndroom


LINKS IN DEZE PAGINA:
- www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/cml_sco[...]

Printerversie PrinterversieMail deze pagina Mail deze pagina


© LUMC  |   Disclaimer